Rome, été 1492. Une époque troublée pour la chrétienté, qui s'est rendue coupable quelques mois auparavant de promulguer l'édit décrétant l'expulsion de tous les Juifs d'Espagne. Mais la cité éternelle s'émeut moins de leur sort que de celui du pape, Innocent VIII, dont on dit qu'il est mourant. Cette nouvelle attise pourtant davantage les ambitions qu'elle ne suscite la prière.
Au service de la famille des Borgia depuis toujours, Francesca apprend la mort de son père (l'empoisonneur attitré de la famille) dans des circonstances douteuses. Commence alors pour elle une quête de vengeance, qui la pousse à prendre la suite de son père.
Ses recherches vont lui faire découvrir que l'expulsion des Juifs d'Espagne n'est que le prélude à des actes plus monstrueux encore et que le pape, à la santé déclinante, compte bien autoriser depuis le Vatican. Il s'agit à présent de le neutraliser, tout en aidant Rodrigo Borgia, son maître, à être élu pape par le conclave.